활성산소 따른 세포 운명 결정 분자스위치 원리 규명

조광현 교수팀, 활성산소 세포반응 원리 찾아

조광현 교수

아주경제 이한선 기자 = 국내연구진이 활성산소에 따라 세포의 운명이 결정되는 원리를 규명했다.

미래창조과학부는 조광현 KAIST 바이오및뇌공학과 석좌교수(교신저자)가 주도하고 이호성 박사과정 연구원(제1저자), 황채영 박사(공동 제1저자), 신성영 박사가 참여하고 한국생명공학연구원 권기선 박사(교신저자)가 공동으로 활성산소 농도에 따라 세포의 운명이 어떻게 달라지는지 원리를 규명했다고 8일 밝혔다.

활성산소는 세포의 성장을 돕는 한편 세포손상을 일으켜 노화 등을 촉진하는 것으로도 알려져 있었다.

연구는 세포를 죽게도 하고 살리기도 하는 활성산소의 상반된 역할을 설명할 수 있는 실마리를 찾아냈다.

활성산소는 인체 대사활동에 의해 발생하는 산소 부산물로 세포의 성장과 분화를 돕고 염증을 억제하는 유익한 기능을 하는 한편 세포손상을 유발해 암, 당뇨 등 여러 질병을 일으키고 노화를 촉진시키는 것으로 알려져 있다.

이번 연구는 미래부가 추진하는 중견연구자지원사업과 바이오·의료기술개발사업의 지원으로 수행돼 연구결과는 사이언스 자매지 사이언스 시그널링지 3일자에 게재됐다.

연구팀은 단백질을 인산화시키는 인산화효소로 세포 사멸에 관여하는 것으로 알려진 MLK3이 매개하는 양성피드백 회로가 활성산소 농도에 대해 세포의 생존 및 증식에 관여하는 대표적인 신호전달 분자인 ERK와 세포의 스트레스 반응 및 사멸에 관여하는 대표적인 신호전달 분자인 JNK 경로간 신호흐름 균형을 조절해 세포의 생사를 가르는 분자스위치임을 알아냈다.

활성산소 농도가 낮을 때는 세포증식에 관여하는 ERK 단백질이 활성화되는 반면 활성산소 농도가 높아지면 세포사멸에 관여하는 JNK 단백질이 활성화됐다.

연구팀은 적절한 스트레스 환경에서는 ERK 단백질이 활성화돼 세포가 분열하도록 신호를 보내는 반면 과도한 스트레스 상황에서는 JNK 단백질이 활성화돼 분열을 멈추고 세포가 죽도록 유도하는 것을 알아냈다.

대규모 시뮬레이션 분석 결과 연구팀은 MLK3을 매개하는 양성피드백 회로와 ERK와 JNK간 상호소통에 관여하는 두 음성피드백 회로가 활성산소에 대한 ERK와 JNK의 상반된 활성화를 일으키는 필수요소임을 밝혀냈고 이를 분자세포생물학 실험을 통해 검증했다.

세포 생존도 실험을 통해 그러한 필수 피드백 회로들이 실제 세포의 증식과 사멸에 관여한다는 것을 알아냈다.

활성산소에 대한 상반된 세포 반응에서의 MLK3을 매개하는 양성피드백 회로의 역할을 심층적으로 알아보기 위해 이 양성피드백 회로의 세기를 변화시켜가면서 ERK와 JNK의 활성도가 어떻게 조절되는지 시뮬레이션 분석을 수행하였다.

균형점은 ERK와 JNK의 활성도가 동등할 때의 활성산소 농도를 의미한다.

균형점보다 낮은 농도의 활성산소에 대해서는 ERK의 활성도가 JNK의 활성도보다 우위에 있어 세포의 증식이 촉진되는 반면 균형점보다 높은 농도의 활성산소에 대해서는 JNK의 활성도가 ERK의 활성도보다 우위에 있어 세포의 사멸이 유발될 수 있음을 추론했다.

연구팀은 시뮬레이션 분석을 통해 이러한 균형점이 MLK3을 매개하는 양성피드백 회로의 세기에 의존적으로 결정되는 것임을 확인했다.

이러한 결과는 MLK3을 매개하는 양성피드백 회로가 활성산소에 대한 ERK와 JNK 경로 간 신호흐름 균형을 조절해 세포 반응을 결정하는 핵심 분자 스위치임을 시사한다.

조 교수는“연구는 정보기술(IT)와 바이오기술(BT)의 융합연구인 시스템생물학 연구를 통해 수수께끼로 남아있던 활성산소에 대한 상반된 세포반응의 원리를 규명한 것으로 향후 활성산소로 인한 노화나 암을 극복하기 위한 연구에 활용될 것으로 기대된다”고 밝혔다.

활성산소에 대한 상반된 세포반응을 조절하는 핵심회로, (A) 활성산소(ROS)의 농도에 따른 증식과 사멸이라는 상반된 세포 반응을 조절하는 핵심회로는 MLK3를 매개하는 양성피드백 회로와 MKPs를 통한 ERK와 JNK간 상호소통으로 이뤄져 있다. 청색 선은 낮은 농도의 활성산소에서의 핵심 회로내의 신호 흐름을, 적색 선은 높은 농도의 활성산소에서의 핵심회로내의 신호 흐름을 의미한다. (B 아래 왼쪽) 낮은 농도의 활성산소에 대해서는 ERK의 활성도가 증가되지만 MLK3을 매개하는 양성피드백 회로는 충분히 활성화되지 못해 JNK 활성도가 낮게 유지돼 결과적으로 세포의 증식이 촉진된다. (B 아래 오른쪽) 반면 높은 농도의 활성산소에 대해서는 MLK3을 매개하는 양성피드백 회로가 활성화되고 JNK의 활성도는 증가되면서 ERK 활성도는 억제돼 세포의 사멸이 유발된다