연세암병원 연구팀, 젊은 폐암환자 치료 실마리 찾았다

FDA 승인 받은 약물 640여종 분석

[사진=세브란스 제공]

국내 연구진이 미국 식품의약국(FDA) 승인을 받은 약물 640여종을 분석해 젊은 연령의 폐 선암 환자를 치료할 수 있는 표적인자를 찾아냈다.

연세암병원 종양내과 조병철 교수와 제욱암연구소 윤미란 박사 연구팀은 난치성 ALK 융합 양성 폐암 치료에서 YAP 유전자 발현을 억제하는 것이 효과적이라고 30일 밝혔다.

ALK(Anaplastic lymphoma kinase) 양성 폐암은 전체 폐암의 3-7% 정도 차지하며, 흡연 경험이 없는 젊은 연령의 선암 환자에서 주로 발생한다. 1차 치료로 1세대 ALK 티로신 키나제 억제제(ALK-TKI)를 사용하지만, 1~2년 내 발생하는 내성문제로 치료가 힘든 실정이라고 병원 측은 설명했다.

연구팀에 따르면 항암치료 전 YAP 유전자가 세포질내 존재하지만, 치료 후 YAP 유전자가 세포핵으로 이동해 항암제에 내성을 가진 인자들의 발현을 유도한다. 스타틴의 경우 YAP 유전자의 세포핵으로의 이동을 유도하는 대사산물(GGPP)을 억제한다.

ALK는 2차적 돌연변이를 생성하는 방법이나 암세포 성장 및 전이에 관여하는 우회 신호전달 경로를 생성하는 방법 등으로 함암제에 내성을 가진다. 돌연변이의 경우 차세대 ALK 저해제로 조절이 가능하지만, ALK 비의존적 기전의 경우 다양한 메커니즘이 작용해 다양한 연구가 진행되고 있음에도 치료 방법이 없는 상황이다.

연구팀은 신약재창출 전략으로 FDA 승인을 받은 640여종의 약물 스크리닝을 통해 항암제 내성을 극복할 수 있는 새로운 표적인자를 확인했다. 신약재창출 전략은 임상에서 사용되거나 개발됐지만 임상에 적용하지 못하는 약물을 새로운 용도로 개발하는 방법을 말한다.

연구결과 콜레스테롤 저하제인 스타틴이 항암제 내성 모델에 강한 항종양 효과를 보였다. 스타틴이 암 유전자들의 전사조절인자로 알려진 YAP의 활성을 유발하는 대사산물 차단에 밀접한 관련이 있음을 입증해서다. ALK 비의존적 내성을 나타내는 저항성 세포, 환자 유래 이종 이식편 및 형질 전환 마우스에서 YAP 활성도 확인햇다.

또한 ALK 저해제 내성 폐암 모델에서 YAP을 제거하자 스타틴과 유사한 항종양 효과가 나타났다. 연구팀은 또 임상적 유효성을 검증하기 위해 17명의 ALK 양성폐암 환자로부터 얻은 항암치료 전과 후 종양 생검에서 YAP 유전자 발현 패턴을 평가했다.

그 결과 항암치료 후 YAP 유전자가 암세포 핵에 더 많이 분포했다. 일반적으로 YAP은 세포질 내에 발현되지만, 활성화되면 세포핵으로 이동한다. YAP 유전자 발현이 높을수록 치료 반응성이 좋지 않은 것도 확인했다.

윤미란 박사는 “지금까지 보고된 ALK 저해제의 복합적인 내성 메커니즘을 YAP의 활성조절을 통해 통합적으로 극복할 가능성의 근거를 보여준 것은 의미가 크다”고 말했다.

조병철 교수도 “이번 연구는 ALK-TKI 폐암의 새로운 표적치료제 개발 가능성을 제시한 것”이라고 전했다.

이번 연구는 암 관련 광범위 연구나 리뷰 등을 발표하는 국제학술지 엠보 분자의학에 게재됐다.